無人能置衰老于度外，這表現為維持年輕與健康的整個（生態）系統的逐漸解體崩壞。然而，癌癥只在特定階段影響約三分之一的女性和一半的男性，這表明惡性疾病的發生并非不可避免——患病的“厄運”可能只會降臨于我們中的一部分人，而健康的生活方式和有利的基因可以保護我們免受疾病的侵害。然而，衰老仍然是各種癌癥的最重要風險因素，癌癥發病率隨著年齡的增長而上升，在85歲時達到峰值。有趣的是，90歲以后，癌癥發病率和死亡率呈現凈下降的趨勢，100歲以上的癌癥發病率和死亡率下降到5%以下，而呼吸系統/傳染病和神經退行性疾病的死亡人數卻急劇增加。衰老和癌癥發生的這種雙向關聯性可以被解釋為某些衰老的機制刺激癌癥的發生和發展，而其他衰老相關機制則限制了癌癥的發展。值得一提的是，與未罹患癌癥的老年人相比，超過65周歲的罹患癌癥的老年人，其合并癥以及衰老相關疾病的發病率增加。這一關聯性可以用兩個互不排斥的假設來闡釋。一種假設是生物衰老的晚期階段（合并癥可被視為這一階段的生物標志物）可能會誘發癌癥。相對地，另一種假設是由于癌癥對其他器官及腸道微生物群的遠距離影響，癌癥的發展可能會加速機體健康狀況的惡化。此外，癌癥治療無論是局部治療（手術或放療）還是全身治療（化療、免疫治療等），都會誘發機體壓力響應和全身炎癥反應，從而加速衰老進程。因此，衰老與癌癥之間的關系是雙向的。常見的生活方式因素（如吸煙和肥胖）的存在進一步加強了這種關系的復雜性，這些因素既增加了衰老的速度，也增加了患癌的風險。此外，一些遺傳綜合征表明衰老和癌癥存在共同的遺傳基礎，即衰老加速（早衰）可能伴隨著多種癌癥的早發。在此，作者對衰老和癌癥的特征進行了系統解析。Cell期刊于2000年由Hanahan和Weinberg發表了“癌癥的特征”的綜述文章，并于2011年發表了文章的新版本，Hanahan最近在2022年的Cancer Discovery期刊中更新了這些特征。同時，Cell期刊于2013年和2023年由López-Otín等人發表了“衰老的特征”的綜述文章。所有這些論文都指向同一結論，即從整體上看，無論是癌癥還是衰老都無法用一種單一的分子通路來解釋。相對地，癌癥和衰老的顯著特征可以通過以下三個標準進行列舉：（1）其在所研究的現象之前出現或伴隨所研究的現象;（2）其在實驗進程中引發癌癥或加速衰老;（3）其實驗性或治療性的靶向作用在模式生物中可以抑制癌癥發生和發展，或延緩甚至逆轉衰老。根據目前已發表的文獻，提出了12個衰老特征及14個癌癥特征。衰老的特征包括基因組不穩定性、端粒縮短、表觀遺傳改變、蛋白穩態喪失、巨自噬失能、營養感應失調、線粒體功能障礙、細胞衰老、干細胞耗竭、細胞間通訊改變、慢性炎癥和生態失調。癌癥的特征則包括維持增殖信號、逃避生長抑制、抵抗細胞死亡、無限復制的能力、促血管生成、激活浸潤和轉移、基因組不穩定性、炎癥反應、能量代謝重編程、逃避免疫清除、解鎖表型可塑性、非突變表觀遺傳重編程、衰老細胞以及多態的微生物組。總的來說，衰老和癌癥的許多特征非常相似，表現出很強的等效性（圖1）。在此，作者將這些共同特征（基因組不穩定性、表觀遺傳改變、慢性炎癥和生態失調）稱為衰老和癌癥的元特征。衰老的一些特征（蛋白穩態喪失、線粒體功能障礙和細胞間通訊改變）在癌癥中缺乏明確的對應特征，但其可能對癌癥的特定特征起誘導作用，有利于癌癥中的細胞程序性死亡抵抗、糖酵解代謝和組織結構破壞。衰老的其他特征（端粒縮短和干細胞耗竭）則抑制了某些癌癥特征的出現（無限復制的能力和表型可塑性），作者將這些特征定義為拮抗性特征。衰老的另兩個特征，巨自噬失能和細胞衰老，它們具有環境依賴性的抑癌作用和促癌作用，因此需要單獨的討論。此外，衰老相關的營養感應失調與癌癥相關的細胞代謝紊亂之間的等效性和拮抗性是極其復雜的，需要對衰老和癌癥的常見代謝特征進行檢查后研判，而癌癥的逃避免疫清除這一特征則可能會受到幾個衰老特征的共同影響。文章的最后，作者討論了年輕和老年癌癥患者抗癌治療應答有何不同之處。箭頭說明了衰老特征（左）和癌癥特征（右）之間的關系。依據衰老特征與癌癥特征間的不同關系，衰老特征在圖中被標注了不同顏色，并可歸類于等效性特征（元特征）、拮抗性特征、矛盾性特征和促癌特征。在這些不同類別的衰老特征中，元特征和促癌特征有助于癌癥的發生和發展，拮抗性特征則主要起防止或減緩癌癥發展的作用，矛盾性特征可以促進或抑制癌癥的進程。
4種衰老特征（基因組不穩定性、表觀遺傳改變、慢性炎癥和生態失調）與4種癌癥特征 （基因組不穩定性、非突變表觀遺傳重編程、炎癥反應和多態的微生物組）有密切的相似性。因此，作者將其列為代表衰老和癌癥的元特征（圖2）。
中心環總結了本文提出的衰老和癌癥的四個元特征：基因組不穩定性、表觀遺傳改變、慢性炎癥和生態失調。側環則分別對應拮抗性特征（端粒縮短和干細胞耗竭）、矛盾性特征（巨自噬失能和細胞衰老）、促癌特征（蛋白穩態喪失、線粒體功能障礙和細胞間通訊改變）和同時影響衰老和癌癥的代謝改變（營養感應失調和細胞代謝失調）。
生物體基因組的完整性受多種環境及內源因素影響，這將引起各種分子水平上的改變，并最終導致衰老和癌癥。在衰老過程中，人類和模式生物的核DNA積累了體細胞突變、基因拷貝數變異和染色體非整倍體，這些突變和變異可能影響具有關鍵生物學功能的基因，并產生細胞突變、組織畸形和器官缺陷，進而導致衰老及與衰老相關的病理反應。在癌癥進程中，染色體水平的不穩定性會引起染色體大范圍區域或核苷酸水平的丟失和增加，導致堿基改變或核苷酸的插入和缺失，最終導致癌細胞的惡性轉化。針對基因組不穩定性，所有物種都進化出了一套復雜的DNA修復系統，以盡量減少不可避免的遺傳損傷并維持細胞穩態。然而，這些修復機制并不能修復所有的DNA損傷，且隨著個體衰老逐漸失去效率。細胞中基因組不可逆損傷的累積將會導致生物體對癌癥和其他衰老相關疾病的敏感性增加。正常的人體組織在個體年輕時每個細胞已表現出數百種突變，而隨著個體的衰老，這一數字將會達到一個更高的數量級。同樣，泛癌基因組研究表明，癌細胞積累了大量突變，根據其對癌癥發展和進程的影響，這些突變可被歸類為“司機”或“乘客”。不過，僅突變本身可能不足以導致癌癥的發生，仍需要一個合適的微環境來促成完全癌變。以此類推，與炎癥反應、免疫系統缺陷或生物失調相關的非致突變因素可能也是創造促衰老微環境所必需的。時至今日，盡管沒有明確的因果證據表明基因組不穩定性及隨后對突變的修復與衰老過程直接相關，但其作為絕大多數癌癥的特征這一觀點已被學界廣泛接受。多項研究表明，DNA修復缺陷可能導致衰老或癌癥，DNA修復機制的損傷加速了小鼠的衰老，并與多種人類早衰癥有關。有趣的是，許多早衰癥（如共濟失調毛細血管擴張癥、范科尼貧血、布魯姆綜合征、科凱恩綜合征、成人早衰癥和著色性干皮癥）患者也更易患癌。相對地，攜帶BRCA1或BRCA2突變的女性由于DNA修復缺陷更易患乳腺癌和卵巢癌，其乳腺上皮細胞表現出加速衰老的表型。此外，對人類和其他長壽物種的研究表明，DNA修復機制的增強與壽命的延長具有高相關性。除了核DNA外，線粒體DNA（Mitochondrial DNA, mtDNA）也是外源或內源性壓力源的靶點，這些壓力源會導致mtDNA的突變和缺失，從而引起衰老和癌癥。缺少DNA聚合酶γ的小鼠表現出加速衰老和壽命縮短的特征，這主要與mtDNA的缺失有關，而許多人類疾病也主要由mtDNA的損傷導致，這些都是mtDNA突變參與衰老及衰老相關疾病的直接因果證據。線粒體損傷還通過促進基因突變和腫瘤代謝物的產生導致癌癥的發生，而腫瘤代謝物又通過代謝重編程和線粒體動力學的改變促進癌癥的進程。總之，這些發現支持了基因組不穩定性是衰老和癌癥的元特征這一觀點。同時，這些發現也揭示了，以減少DNA損傷或增強其修復或穩態維持機制為目標的干預措施可能會延緩衰老相關疾病及癌癥的發展。
導致衰老和癌癥的大量表觀遺傳改變包括DNA甲基化模式的改變、組蛋白翻譯后修飾、染色質重塑和非編碼RNA（Non-coding RNAs, ncRNAs）的功能變化。這些變化影響基因表達和其他關鍵的細胞過程，并促進衰老相關疾病和癌癥的病理過程。
伴隨著機體衰老，人體DNA表現出整體甲基化的降低，同時也表現出一些抑癌基因的過度甲基化。同樣，人類癌癥的表觀遺傳圖譜表現出DNA甲基化模式的大規模重編程。與衰老的情況類似，癌癥中絕大多數的DNA甲基化模式改變主要影響內含子或基因間區，但其中的一些甲基化改變會導致特定抑癌基因（如編碼p16和p53的基因）的甲基化及沉默，從而對癌癥的發生和發展起決定性作用。針對表觀基因組改變的干預可能會延遲表觀遺傳時鐘，同時也能抵抗血液系統惡性腫瘤的發生。一些甲基化事件有利于衰老和癌癥的發生，為了對這些甲基化進行更高特異性和效率的干預，揭示在人類甲基化過程中整體和特異性變化發生的驅動因素是極其重要的。表觀遺傳調節因子DNMT3A（催化從頭甲基化）和TET2（啟動去甲基化）在眾多干預靶點中脫穎而出，這主要是由于它們在意義不明的克隆性造血（Clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）中頻繁突變，是血液病和冠心病的危險因素。衰老細胞和癌癥細胞在其組蛋白翻譯后的表觀修飾中表現出組織依賴性的變化，這可能導致轉錄改變、代謝失調和細胞穩態失衡。一些組蛋白去乙酰化酶（包括sirtuin家族的酶）與衰老和癌癥相關，因其活性降低會導致染色質松弛，從而使DNA更易損傷。組蛋白去甲基化酶也與衰老和癌癥相關。總而言之，這些發現為以組蛋白修飾酶為靶點治療衰老相關疾病及癌癥提供了理論支持。染色質重塑因子，如異染色質蛋白1α（Heterochromatin protein 1α, HP1α）、SWI/SNF家族和多梳蛋白等，可延緩衰老和癌癥。它們的功能缺陷會擾亂染色質結構，這會導致衰老和癌癥細胞中常出現的異染色質整體水平丟失和重新分布。例如，盡管SWI/SNF改變的促衰老和促癌作用的具體分子機制目前仍不清楚，但是高達25%的人類癌癥中含有這種變化。ncRNAs，又包括lncRNAs、microRNAs（miRNAs）和環狀RNA，主要通過轉錄后靶向長壽和致癌的分子通路的多組分來影響衰老和癌癥。在細胞和動物模型中進行的功能獲得和喪失研究證實了ncRNA，特別是miRNA與衰老和癌癥的因果關聯。例如，小鼠體內miR-455-3p的缺失會引起認知損害并縮短壽命，而其在人類癌癥細胞中的下調則會促進癌細胞的增殖和侵襲活動。反之，該miRNA在小鼠體內的過度表達可以保護神經功能并延長壽命，其在異種移植實驗中也被證實可以抑制肝癌的生長。另一個例子是，DICER1的磷酸化突變（是介導miRNA效應的RNA干擾機制的核心組成部分）在小鼠模型中加速衰老并促進癌癥的發展。
